H1-Rezeptoren was ist das?

Analysen

a) Die Funktionen von Histamin. Histamin dient als Neurotransmitter / Modulator im Zentralnervensystem und verursacht unter anderem einen Wachzustand. In der Magenschleimhaut wirkt es als Mediator, der von enterochromaffinähnlichen (ECL) Zellen ausgeschieden wird, um die Sekretion von Magensäure durch benachbarte Belegzellen zu stimulieren.

Histamin, das in Blutbasophilen und Gewebemastzellen vorkommt, spielt eine vermittelnde Rolle bei IgE-vermittelten allergischen Reaktionen. Histamin, das den Tonus der glatten Muskeln der Bronchien erhöht, kann einen Anfall von Asthma bronchiale auslösen. Es stimuliert die Darmmotilität, was durch das Auftreten von Durchfall bei Nahrungsmittelallergien belegt wird.

Histamin erhöht die Durchlässigkeit von Blutgefäßen und führt zur Bildung von Lücken zwischen den Endothelzellen der postkapillären Venolen, wodurch Flüssigkeit in das umgebende Gewebe gelangen kann (Blasenbildung). Blutgefäße dehnen sich aus, weil Histamin die Freisetzung von NO aus dem Endothel stimuliert und auch eine direkte entspannende Wirkung auf die Gefäße hat. Durch die Stimulation der empfindlichen Nervenenden der Haut kann Histamin Juckreiz verursachen..

b) Rezeptoren. Histaminrezeptoren sind mit G.-Proteinen assoziiert. Histamin H.1- und H.2-Rezeptoren dienen als Ziele für Substanzen mit antagonistischen Eigenschaften. N.3-Rezeptoren befinden sich in Nervenzellen und können die Freisetzung einer Vielzahl von Mediatoren, einschließlich Histamin selbst, hemmen. Später wurde ein anderer Subtyp von Rezeptoren entdeckt - N.4-Rezeptoren; Sie sind auf bestimmten Entzündungszellen lokalisiert.

c) Stoffwechsel. Histaminhaltige Zellen bilden durch Decarboxylierung der Aminosäure Histidin Histamin. Ausgestoßenes Histamin wird zerstört, da es kein Wiederaufnahmesystem dafür gibt, wie für Noradrenalin, Dopamin und Serotonin.

d) Antagonisten. Selektive Antagonisten können H blockieren1- und H.2-Histaminrezeptoren.

N.1-Antihistaminika. Die seit langem entdeckten Substanzen dieser Gruppe (I-Generation) sind unspezifisch und blockieren andere Rezeptoren (M-cholinerge Rezeptoren). Diese Medikamente werden zur Beseitigung von Allergiesymptomen (Bamipin, Clemastin, Dimethinden, Mebhydrolin, Pheniramin), als Antiemetika (Meclizin, Dimenhydrinat) und als beruhigende Schlaftabletten bei rezeptfreien Ärzten eingesetzt.

Promethazin repräsentiert den Übergang zu psychopharmakologischen Wirkstoffen wie Neuroleptika aus der Gruppe der Phenothiazine.

Die meisten H.1-Antihistaminika verursachen Schläfrigkeit (Schwächung der Reaktion beim Fahren) und atropinähnliche Reaktionen (Mundtrockenheit, Verstopfung). Neuere Substanzen (N.1-Antihistaminika der zweiten Generation) dringen nicht in das Zentralnervensystem ein und haben daher praktisch keine beruhigende Wirkung. Vermutlich werden sie mit dem im BBB-Endothel befindlichen BBB R-Glykoprotein wieder ins Blut übertragen..

Darüber hinaus haben sie praktisch keine anticholinerge Aktivität. Diese Gruppe umfasst Cetirizin (Racemat) und sein aktives Enantiomer Levocetirizin sowie Loratadin und seinen aktiven Metaboliten Desloratadin. Fexofenadin ist ein aktiver Metabolit von Terfenadin, dessen übermäßige Konzentration im Blut durch eine zu langsame Biotransformation (über CYP3A4) erreicht wird, die zu Herzrhythmusstörungen führen kann (Verlängerung des OT-Intervalls). Auch diese Gruppe von Medikamenten umfasst Ebastin und Misolastin..

N.2-Blocker (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin) hemmen die Sekretion von Magensäure und eignen sich daher zur Behandlung von Magengeschwüren. Die Verwendung von Cimetidin kann mit Arzneimittelwechselwirkungen einhergehen, da es die hepatische Cytochromoxidase hemmt. In nachfolgenden Generationen (Ranitidin) fehlen diese Nebenwirkungen praktisch.

d) Mastzellstabilisatoren. Cromoglycat (Cromolin) und Nedocromil verringern (durch einen noch unbekannten Mechanismus) die Fähigkeit von Mastzellen, Histamin und andere Mediatoren bei allergischen Reaktionen freizusetzen. Beide Medikamente werden topisch angewendet..

Histamin

Histamin [bearbeiten | Code bearbeiten]

Histamin im Körper wird aus der Ausgangsaminosäure Histidin unter dem Einfluss der Histidin-Decarboxylase gebildet (Abb. 9.4). Es gibt keine klinisch relevanten Medikamente, die die Histaminsynthese beeinflussen, aber bestimmte Medikamente wie Morphin verursachen als Nebenwirkung die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen. Die Ergebnisse dieser Freisetzung von Histamin sind seine spezifischen pharmakologischen Wirkungen. Es gibt keine klinisch verfügbaren Medikamente, die den Histaminstoffwechsel oder die Ausscheidung signifikant beeinflussen..

Histamin hat neben seiner Rolle als Neurotransmitter im Zentralnervensystem viele Eigenschaften. Diese Eigenschaften treten nach Aktivierung der Histamin-H1-H4-Rezeptoren auf.

Histamin freisetzende Medikamente und Medikamente, die direkt die Degranulation von Mastzellen verursachen

  • Grundlegende Medikamente, zum Beispiel Morphin, Tubocurarin
  • Komplex 48/80
  • Röntgenkontrastmittel
  • Daunorubicin
  • Rubidazon
  • Pentamidin
  • Stilbadamin
  • Polymyxin
  • Deferoxamin
  • Teniposid

Viele Eigenschaften von Histamin beruhen auf der Aktivierung von H1-Rezeptoren

Histamin wirkt als Agonist von Histamin-H1-Rezeptoren, die im Nervensystem, in den Blutgefäßen und in den glatten Muskeln gefunden werden. Die lokale Injektion von Histamin verursacht beim Menschen Schmerzen und Juckreiz, und nach seiner Einführung in den systemischen Kreislauf wird ein ausgeprägter vasodilatatorischer Effekt beobachtet, der auch für das Auftreten von Rötungen (Erythemen) nach intradermaler Injektion, einen Blutdruckabfall (Kollaps) und Hautrötungen während der systemischen Verabreichung von Arzneimitteln verantwortlich ist, die freigesetzt werden Histamin. Histamin beeinflusst auch die Integrität der postkapillären Venolen, bewirkt eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität und beeinflusst die H1-Rezeptoren auf Endothelzellen. Dies führt zu lokalen Gewebeödemen und systemischen Manifestationen. Histamin, das lokal aus Mastzellen freigesetzt wird, ist am Auftreten von Symptomen allergischer Hauterkrankungen (Ekzeme, Urtikaria) und allergischer Rhinitis beteiligt, und die systemische Freisetzung von Histamin ist mit der Entwicklung einer Anaphylaxie verbunden.

Zu den mit H1-Rezeptoren verbundenen Wirkungen gehören auch eine Verengung des Atemwegslumens und eine Kontraktion der glatten Muskeln des Magen-Darm-Trakts. Somit ist Histamin mit dem Auftreten von allergischem Asthma und Nahrungsmittelallergien verbunden. Alle diese Effekte können mit H1-Rezeptorantagonisten verhindert werden..

Die Hauptwirkung von H2-Rezeptoragonisten ist die Säuresekretion im Magen

Die Wirkungen von Histamin aufgrund von H2-Rezeptoren sind geringer als die von H1-Rezeptoren verursachten. Die Mehrzahl der H2-Rezeptoren befindet sich im Magen, wo ihre Aktivierung Teil des Endeffekts ist, der zur H + -Sekretion führt. H2-Rezeptorantagonisten können die Säuresekretion im Magen vollständig verhindern. Solche Medikamente wurden zu diesem Zweck erfolgreich in der klinischen Praxis eingesetzt (siehe Kapitel 16). H2-Rezeptoren sind auch im Herzen vorhanden, wo ihre Aktivierung durch Erhöhen von cAMP die Kontraktilität des Myokards, die Herzfrequenz und die Überleitung im atrioventrikulären Knoten erhöhen kann.

Die Wirkung von Histamin auf andere H-Rezeptoren muss weiter untersucht werden.

Die Rolle von H3- und H4-Rezeptoren wird derzeit untersucht. Es wird angenommen, dass die im Zentralnervensystem befindlichen H3-Rezeptoren an neuronalen Funktionen beteiligt sind, die mit der Regulierung von Schlaf und Wachheit verbunden sind. Kürzlich wurde die Beteiligung von H4-Rezeptoren an der Regulation der Entzündungsreaktion entdeckt..

Histaminfunktionen [Bearbeiten | Code bearbeiten]

Im Zentralnervensystem wirkt Histamin als Neurotransmitter; Es ist notwendig, einen Wachzustand aufrechtzuerhalten. In der Magenschleimhaut wirkt Histamin als Mediator. Es wird aus Enterochromaffinzellen ausgeschieden und stimuliert nahe gelegene Belegzellen, die Salzsäure produzieren. In Mastblutzellen und -organen spielt Histamin die Rolle eines Vermittlers von IgE-abhängigen allergischen Reaktionen. Histamin erhöht den Tonus der glatten Muskeln der Bronchien, was zu asthmatischem Ersticken führt. Histamin erhöht die Darmmotilität, was bei Nahrungsmittelallergien zu Durchfall führt. Die Durchlässigkeit von Blutgefäßen nimmt zu, zwischen den Endothelzellen der Venolen bilden sich Lücken, durch die das Plasma fließt (z. B. bei Urtikaria). Blutgefäße erweitern sich, wenn Histamin die Freisetzung von Stickoxid durch das Gefäßendothel fördert. Infolge einer Histaminreizung der empfindlichen Nervenenden der Haut tritt Juckreiz auf.

Rezeptoren. Histaminrezeptoren wirken durch G-Proteine. Histamin- und H2-Rezeptoren werden von Antagonisten angegriffen. H3-Rezeptoren befinden sich auf Nervenzellen und beeinflussen die Freisetzung verschiedener Mediatoren, einschließlich der Blockierung der Freisetzung von Histamin.

Stoffwechsel. In Histamin enthaltenden Zellen wird durch Decarboxylierung der Aminosäure Histidin ein Amin gebildet. Freies Histamin wird zerstört; Eine umgekehrte neuronale Aufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin tritt nicht auf.

Antagonisten. Hi- und H2-Rezeptoren können durch selektive Antagonisten blockiert werden.

H1-Antihistaminika. Die ersten Antihistaminika („Medikamente der ersten Generation“) sind unspezifisch und blockieren andere Rezeptoren wie M-cholinerge Rezeptoren. Diese Arzneimittel wurden als Antiallergika (z. B. Bamipin, Clemastin, Dimetinden, Mebhydrolin, Fenira-min), Antiemetika (Meclosin, Dimenhydrinat), unspezifische Beruhigungsmittel und Hypnotika verwendet. Promethazin wird als Zwischenprodukt bis zum Übergang von einer Reihe von Phenothiazin-Antipsychotika zu Psychopharmaka verwendet. Nebenwirkungen solcher Medikamente sind Schläfrigkeit (sollte nicht von Fahrern von Fahrzeugen eingenommen werden) und Wirkungen, die den Wirkungen von Atropin ähneln (z. B. Mundtrockenheit, Verstopfung). Neue Medikamente ("Medikamente der zweiten Generation") dringen nicht in das Zentralnervensystem ein und haben daher keine beruhigende Wirkung. Es ist möglich, dass sie im BBB-Endothel zurück ins Blut transportiert werden und keine atropinähnliche Wirkung haben. Diese Gruppe umfasst Cetirizin (Racemat) und sein aktives Enantiomer Levocetirizin sowie Loratadin und seinen wichtigsten aktiven Metaboliten Desloratadin. Fexofenadin ist ein aktiver Metabolit von Terfenadin, der aufgrund einer sehr langsamen Biotransformation (über SURZA4) eine hohe Konzentration im Blut erreicht und Herzrhythmusstörungen hervorrufen kann (Abnahme der QT-Periode). Evastin und Misolastin gehören ebenfalls zu dieser Art von Medikament..

H2-Antihistaminika blockieren die Sekretion von Magensaft und werden als Medikamente gegen Geschwüre eingesetzt. Der erste Vertreter dieser Gruppe, Cimetidin, kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern, da es die Leber-Cytochrom-Oxidase hemmt. Das neuere Ranitidin hat keine solche Wirkung..

Mastzellstabilisatoren. Cromoglycat und Nedocromil blockieren die Freisetzung von Histamin und anderen Mastzellmediatoren bei allergischen Reaktionen. Diese Medikamente werden topisch angewendet..

Histamin: Was ist diese Substanz, ihre Rolle und Funktionen

Histamin ist eine Substanz biologischen Ursprungs, die im Körper eines jeden Menschen vorhanden ist. Histamin regt die Zellen zum Schutz an, da sie verschiedenen Faktoren ausgesetzt sind. Histamin ist in fast allen Körperzellen vorhanden..

Dem universellen Regulator vieler lebenswichtiger Funktionen - Histamin - wird immer noch nicht genügend Aufmerksamkeit geschenkt, obwohl er die Funktion des Zentralnervensystems, des Herz-Kreislauf-Systems (SS), des Immunsystems, des Verdauungssystems und des endokrinen Systems weitgehend reguliert. Manchmal wird Histamin jedoch weiterhin nur als Allergiemediator betrachtet. Dies ist teilweise auf die Tatsache zurückzuführen, dass in der modernen Welt die Prävalenz allergischer Erkrankungen ständig zunimmt und die Verwendung von Antihistaminika bei der Behandlung solcher Patienten weiterhin Priorität hat. Die bestehenden Ansichten zu Antihistaminika bleiben jedoch oberflächlich, da die meisten modernen Veröffentlichungen zu Histamin- und Arzneimittelwirkungen auf das Wachstum seines Inhalts von Pharmaunternehmen bestellt wurden und sich nur einem als wirksam erklärten Mittel widmen.

Faktoren, die zur Histaminfreisetzung führen, können sein:

  • allergische Reaktionen;
  • verschiedene Krankheiten;
  • Verletzungen
  • Strahlungsbelastung;
  • Stress;
  • bestimmte Medikamente einnehmen.

Histamin ist eine Substanz, die durch allergische Reaktionen in großen Mengen in Zellen ausgeschieden wird. Daher trinken Allergiker Antihistaminika.

Trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit von Antihistaminika bei der Behandlung von akuten allergischen Prozessen werden nicht alle ihre Wirkungen in der Praxis angewendet, was durch das Fehlen einer ganzheitlichen Sicht auf die Rolle und Bedeutung von Histamin im Leben des Körpers erklärt werden kann.

All dies machte es notwendig, die medizinische Gemeinschaft auf die Untersuchung der Rolle von Histamin in grundlegenden physiologischen Prozessen und auf die rationelle Verwendung von Rezeptorblockern aufmerksam zu machen, wobei die Hauptwirkungsmechanismen, pleiotropen Wirkungen, Indikationen und Kontraindikationen für die Verwendung in bestimmten klinischen Situationen berücksichtigt wurden..

Geschichte der Untersuchung von Histamin

Histamin ist eine alles andere als vollständig verstandene Substanz. Die Geschichte der Untersuchung von Histamin und seinem Rezeptorapparat hat mehr als 100 Jahre und basiert auf der Arbeit vieler Forscher und mindestens vier Nobelpreisträger. Zum ersten Mal wurde Histamin aus Mutterkorn (Claviceps purpurea), einem giftigen Parasitenpilz von Getreidepflanzen, isoliert, und seine physiologische Wirkung wurde von einer Gruppe von Forschern unter der Leitung von Henry Dale (1874-1968), Nobelpreisträger 1936, untersucht.

Histamin wurde aus tierischen und menschlichen Geweben isoliert und seine Hauptfunktionen wurden vom deutschen Chemiker Adolf Vindaus (Windaus Adolf, 1876-1959), Nobelpreisträger 1928 und W. Vogt 1907 bestimmt.

Die führende Rolle von Histamin beim Auftreten allergischer Reaktionen wurde erstmals 1920 beschrieben und erst 1937 experimentell bestätigt, zusammen mit der Synthese der ersten Antihistaminika durch den italienisch-schweizerischen Pharmakologen Daniel Bovet, 1907-1992, Nobelpreisträger 1957.

In den 40er Jahren des letzten Jahrhunderts begann eine aktive Synthese neuer Substanzen mit Antihistamin-Aktivität, deren Untersuchung und Verwendung zur Entdeckung der Heterogenität von Histaminrezeptoren führte. Es stellte sich heraus, dass Antihistaminika nicht chemisch mit Histamin assoziiert waren, sondern selektive Blockierungseigenschaften hatten. Ja, sie unterdrückten stark Histamin-induzierte Kontraktionen der viszeralen Muskeln, hatten jedoch keinen Einfluss auf die Histamin-induzierte Säureproduktion, die Uterusrelaxation oder die Herzstimulation sowie die Vasodilatation. Bei der Beschreibung verschiedener Rezeptoren war die Veröffentlichung des britischen Pharmakologen Heinz Oildo Shild (1906-1984) im British Journal of Pharmacology im Jahr 1947 von großer Bedeutung..

In den 50er Jahren konzentrierten sich die Hauptanstrengungen der Wissenschaftler jedoch nicht auf die Untersuchung von Rezeptortypen, sondern auf Untersuchungen des Zellstoffwechsels, der Funktion und der Lokalisierung der Hauptquellen von Histamin. Zu diesem Zeitpunkt wurde festgestellt, dass eine große Menge Histamin in Mastzellen enthalten ist, dass es die Magensekretion reguliert und zusätzlich einen starken Vasodilatationseffekt hat. Die verbleibende Heterogenität wurde vom schottischen Pharmakologen James Black (James Whyte Black, 1924-2010) bestätigt, der 1988 den Nobelpreis für die Entdeckung von H2-Rezeptoren und die Synthese ihres Blockers Cimetidin (zusammen mit der Synthese von Blockern) erhielt..

In den 80er Jahren wurde eine aktive Untersuchung der Wirkungen von Histamin im Zentralnervensystem fortgesetzt, und 1987 wurden H3-Rezeptoren beschrieben, die auch für die Selbstregulation der Histaminproduktion verantwortlich sind.

Zu Beginn dieses Jahrhunderts wurden H4-Rezeptoren isoliert, deren Funktionen noch nicht vollständig etabliert sind.

Was ist Histamin? Was ist seine Rolle im Körper?

Trotz einer so langen Geschichte der Beschreibung und Untersuchung der Wirkungen von Histamin werden sie weiterhin untersucht, obwohl die Tatsache, dass Histamin der wichtigste universelle Mediator der wichtigsten physiologischen und pathologischen Prozesse ist, nicht länger zweifelhaft ist. Freies Histamin ist eine hochaktive Substanz mit multidirektionalen Wirkungen, deren Haupteffekte jedoch gruppiert werden können..

Erstens ist Histamin ein Neurotransmitter des Zentralnervensystems, auf dessen Zellen Rezeptoren aller vier Typen gefunden werden. Es erhöht die Produktion von Corticotropin in der vorderen Hypophyse und reguliert den täglichen Zyklus und die Thermoregulation aufgrund von Änderungen in der Synthese und Freisetzung anderer Nervenmediatoren von Dopamin, Acetylcholin, β-Aminobuttersäure und Glutamat. Es wurde festgestellt, dass Histamin die Erregbarkeit und Empfindlichkeit von Neuronen, einschließlich des lateralen vestibulären Kerns, erhöht und motorische Reaktionen aktiviert. Darüber hinaus reguliert es Schlaf und Wachzustand sowie das Verhalten. Die Rolle von Histamin für die Funktion des Nervensystems ist mehr als 11.000 Veröffentlichungen in der PubMed-Datenbank gewidmet, aber die pharmakologische Wirkung auf diese Wirkung wird in der klinischen Medizin praktisch nicht genutzt.

Zweitens kann Histamin aufgrund seiner Beteiligung an der Produktion von Corticotropin sowie aufgrund der neurohumoralen Regulation des Tonus der glatten Muskulatur in Blutgefäßen und Organen als Regulator der Anpassung angesehen werden. Unter dem Einfluss von Adrenalin, das durch Reflexerregung des Nebennierenmarkes unter Einwirkung von Histamin ausgeschieden wird, treten Krämpfe von Arteriolen und Tachykardien auf, Blutdruck steigt an, glatte Muskeln von Organen, Bronchien und Bronchiolen sind krampfhaft. Eine weitere Wirkung von Histamin bewirkt die Ausdehnung der Kapillaren und die Stagnation des Blutes in ihnen, was zu einer Erhöhung der Durchlässigkeit ihrer Wände, dem Austritt von Plasma aus den Blutgefäßen, Ödemen des umgebenden Gewebes, Blutverdickung und Blutdrucksenkung führt. Darüber hinaus ist Histamin eine unmittelbar starke vasoaktive Substanz, da es die Freisetzung des aktiven Stickoxid-Vasodilatators beeinflusst.

Drittens ist Histamin eine wichtige biologisch aktive Substanz jeder Entzündung, die aufgrund einer direkten Wirkung auf die Nervenenden weitgehend Schmerzen verursacht. Die Rolle von Histamin bei Entzündungen ist jedoch nicht nur auf seine Aktivierung beschränkt, sondern wirkt gleichzeitig als Begrenzer der Entzündungsreaktion. Unter dem Einfluss von Histamin wird die Proliferation von Bindegewebe in Parenchymorganen aktiviert, wodurch die Ausbreitung des Prozesses der Entzündungsschädigung begrenzt wird.

Viertens ist Histamin an der Proliferation und Differenzierung vieler Zellen beteiligt, beispielsweise an der Hämatopoese und Embryopoese, und ist ein starker Immunregulator. Es erhöht die Antigen-Präsentationsfähigkeit von Zellen, aktiviert B-Lymphozyten und T-Helfer, stimuliert die Produktion von Interferon-α, die Expression von Zelladhäsionsmolekülen von Eosinophilen und Neutrophilen.

Fünftens führt Histamin zur Entstehung und Entwicklung allergischer Reaktionen. Dies ist die bekannteste Wirkung von Histamin, für die in der RubMed-Datenbank mehr als 22.000 Quellen verwendet werden. Tatsächlich manifestiert sich dieser Effekt in Gegenwart eines Überschusses an Histamin und ist hauptsächlich auf eine Verletzung der neuroendokrinen Wechselwirkungen und des Tons der glatten Muskeln von Blutgefäßen und Organen zurückzuführen. Es werden auch allergische Reaktionen unterschieden, die infolge der Freisetzung von Histamin in den Geweben des Körpers ohne Immunkomponente auftreten. Ihre Unterscheidung von wirklich allergischen Reaktionen ist jedoch äußerst schwierig, da die klinischen Manifestationen nahezu identisch sind.

Nicht weniger wichtig ist die Beteiligung von Histamin an der Regulierung der Sekretion von Drüsen, es bewirkt eine Aktivierung der Sekretion von Verdauungs- und Ausscheidungsdrüsen, was sich insbesondere in einer erhöhten Sekretion von Magensaft äußert. Histamin beeinflusst auch die Aktivität des SS-Systems, bei dem Rezeptoren für alle vier ungleichmäßig lokalisierten Typen gefunden werden, deren Aktivierung und Unterdrückung komplexe, manchmal gegensätzliche Effekte verursachen.

Die kardiostimulierende Wirkung von Histamin ist seit seiner Erstbeschreibung bekannt - etwa 100 Jahre. Laut Wissenschaftlern ist das Histaminrezeptorsystem im Herzen ähnlich wie das adrenerge aufgebaut. Die Rolle der Histaminregulation der Aktivität des SS-Systems ist jedoch weniger einflussreich als die der adrenergen und wird daher weniger untersucht. Es wird beschrieben, dass Histamin eine positive inotrope und chronotrope Wirkung (H2-Rezeptoren) hat, in den Ventrikeln die Adenylatcyclase (H2) stimuliert, eine koronare Vasodilatation (H2) oder Vasokonstriktion (H1) verursacht und die Freisetzung von Katecholaminen aus sympathischen Herzneuronen (H3 und H4) hemmt reduziert die Wahrscheinlichkeit von Reperfusionsarrhythmien. Das heißt, die Wirkungen der Stimulation von H2-Rezeptoren entsprechen β-adrenergen und H1-Rezeptoren entsprechen adrenergen.

Vor langer Zeit (1910) wurde die arrhythmogene Wirkung von Histamin beschrieben, die auch auf verschiedene Mechanismen zurückzuführen ist: H1-induzierte Verlangsamung der AV-Überleitung, H2-induzierte Zunahme der Sinusknotenaktivität und ventrikuläre Erregbarkeit. Darüber hinaus ist die indirekte arrhythmogene Wirkung von Histamin, die durch Ischämie aufgrund eines Histamin-induzierten koronaren Vasospasmus verursacht wird, von pathogenetischem Wert. Wissenschaftler glauben, dass postprandiale Angina auch durch die Wirkung von Histamin verursacht werden kann, da es durch H2-Rezeptorblocker unterdrückt wird.

Die Wirkung von Histamin auf das SS-System beruht auch auf seiner vasoaktiven Komponente. So erhöht Histamin die Permeabilität der Gefäßwand durch die Zerstörung der Endothelbarriere und reguliert die Freisetzung des aktiven Vasodilatators von Stickoxid durch Endothelzellen. Es wird angenommen, dass Krampf in der Koronararterie und langsame Relaxation mit H1- und H2-Rezeptoren der glatten Gefäßmuskulatur assoziiert sind, wobei H1-Antagonisten die schnelle Relaxationskomponente hemmen und H2 die langsame Komponente blockiert und die gleichzeitige Verabreichung dieser beiden Antagonisten die durch Amine verursachte Relaxation lindert. Somit ist Histamin ein universeller Regulator für fast alle lebenswichtigen Prozesse.

Grundlegende Mediator- und Regulationsfunktionen von Histamin

Histamin ist ein universeller Regulator. Es ist klar, dass ein so starker Regulator im freien Zustand nicht in nennenswertem Umfang zirkulieren kann. Histamin im Körper befindet sich in einem inaktiven gebundenen Zustand und wird in einem Depot gespeichert, dessen Hauptbestandteile Blutzellen sind, die tatsächlich eine systematische Wirkung des universellen Reglers ausüben - Blut- und Gewebebasophile (Mastzellen), Eosinophile und in geringerem Maße Blutplättchen. Darüber hinaus kommt Histamin in den Zellen der Lunge, der Haut, des Verdauungstrakts, der Speicheldrüsen und anderer Zellen vor. Eine geringe Menge an freiem Histamin ist im Blut und in anderen Körperflüssigkeiten vorhanden. Im Depot ist Histamin zusammen mit anderen Aminen (Serotonin), Proteasen, Proteoglykanen und Zytokinen in Granulaten lokalisiert, aus denen es bei Bedarf während des Degranulationsprozesses schnell freigesetzt werden kann.

Die genauen Mechanismen von Histamin-Degranulationsprozessen mit der Freisetzung von Histamin sind jedoch noch unklar. Der Prozess ist ziemlich komplex, wie das Vorhandensein von Mastzellen und Basophilen aller vier Typen zeigt. Heute wird angenommen, dass die Aktivierung von H1- und H2-Rezeptoren zur Entstehung von Krankheiten führt, die von Mastzellen und Basophilen ausgelöst werden, während H4-Rezeptoren zu allergischen, entzündlichen und Autoimmunerkrankungen führen.

Der Prozess der Histaminfreisetzung aus der Zelle kann sowohl durch spezifische immunologische als auch unspezifische nichtimmunogene endogene Mechanismen sowie durch eine Reihe exogener Faktoren ausgelöst werden. Der Immunmechanismus der Histaminfreisetzung wird durch die Wechselwirkung von Immunglobulinen E, die an Basophilen fixiert sind, mit einem Allergen ausgelöst. Nicht-Immunaktivatoren der Degranulation umfassen endogene Proteasen und andere biologisch aktive Substanzen. Exogene Stimulanzien der Histaminfreisetzung können emotionaler und physischer Stress, Hypoxie, Trauma, Strahlung, zahlreiche Toxine, beispielsweise Bakterien, sein.
Das freigesetzte Histamin wird auf verschiedene Weise schnell zerstört, wobei die Methylierung mit Histaminmethyltransferase, die hauptsächlich in der Schleimhaut des Darms und der Leber in Monozyten durchgeführt wird, hauptsächlich erfolgt.

Der zweite Weg des Histaminstoffwechsels ist die oxidative Desaminierung durch Diaminoxidase (Histaminase) in den Geweben von Darm, Leber, Haut, Thymus, Plazenta sowie in Eosinophilen und Neutrophilen. Die Acetylierung der Aminogruppe der Histamin-Seitenkette erfolgt auch mit der Bildung von Acetyl-Histamin und der Methylierung von Seitenstrukturen zu Dimethylhistamin. Überschüssige Histaminmetaboliten werden im Urin ausgeschieden.

Angesichts der Universalität der regulatorischen Wirkung von Histamin können die klinischen Auswirkungen seiner Wirkungen in jedem Fall erheblich variieren, was hauptsächlich von den Rezeptoren abhängt, auf die es wirkt. Wie beim adrenergen System geht die Freisetzung einer signifikanten Menge Histamin mit einer Wirkung auf alle Arten von Rezeptoren einher, wobei komplexe systemische klinische Manifestationen auftreten. Klinisch manifestiert sich die Wirkung einer moderaten Menge Histamin in Juckreiz der Haut, Schmerzen (Reizung der Nervenenden), Ödemen (Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität), Hyperämie (Vasodilatation), Hypotonie (Vasodilatation), Tachykardie und einer Verlangsamung der AV-Überleitung (parasympathische Aktivierung). Jeder dieser Effekte kann sich mit unterschiedlichen Stärken und in beliebigen Kombinationen manifestieren, was die Diagnose erheblich erschwert. Ein weiterer Anstieg der Histaminmenge im Kreislauf kann bereits gegensätzliche bedrohliche Wirkungen hervorrufen: koronarer Vasospasmus, Arrhythmien, Schock. Mit den vielfältigen Manifestationen der Wirkungen von Histamin ist der Polymorphismus des Krankheitsbildes von Allergien, einschließlich des Arzneimittels.

Eine übermäßige Anreicherung von Histamin in Geweben und Flüssigkeiten wird unter verschiedenen klinischen Bedingungen beschrieben:

  1. Allergische Erkrankungen (atopisches Asthma bronchiale, Urtikaria, allergische Dermatitis, Quincke-Ödem, allergische Rhinosinusitis, Heuschnupfen, Arzneimittelallergie, Nahrungsmittelallergie) bei Patienten mit Arzneimittelallergie; der Histaminspiegel im Blut kann auf 10 μmol / l ansteigen;
  2. Chronische myeloische Leukämie, deren typische Manifestation die eosinophil-basophile Assoziation ist; Der Histaminspiegel im Blut kann auf sehr hohe Werte ansteigen - bis zu 1 mg / l;
  3. Malignes Mastozytom;
  4. Rheumatoide Arthritis;
  5. Myokardinfarkt (in den ersten 3-6 Tagen);
  6. Leberläsionen (Hepatitis, Zirrhose), bei denen ein Anstieg des Histamingehalts mit dem Auftreten von Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren verbunden sein kann;
  7. Toxikose schwangerer Frauen.

Die vielfältigen systemischen und lokalen Wirkungen von Histamin wurden nicht vollständig untersucht, werden in der klinischen Praxis nicht ausreichend eingesetzt und erfordern eine Systematisierung. Histamin ist ein universeller Regulator für fast alle lebenswichtigen Prozesse im Körper, da es wie folgt wirkt:

  • zentraler Neurotransmitter;
  • Adaptogen, Vasoregulator;
  • biologisch aktive Substanz der Entzündung;
  • Teilnehmer an Embryogenese und Hämatopoese;
  • ein Immunregulator und ein Implementierer von allergischen Reaktionen;
  • Aktivator für die Sekretion der Verdauungs- und Ausscheidungsdrüsen;
  • Herzinotrop und Chronotrop.

Was bietet eine so universelle systemisch unterschiedliche Wirkung von Histamin? Erstens ist es auf die Bindung von Histamin an verschiedene Arten spezifischer Rezeptoren zurückzuführen: mit H1, H2, H3- oder H4-, die daher aktiviert werden. Medizinisches Wissen über die Verfahren zur Auswahl eines Histaminrezeptors für die Bindung und die bevorzugte Lokalisierung dieses Effekts fehlt jedoch praktisch noch, und die verfügbaren wissenschaftlichen Fakten über den Rezeptorapparat der Histaminwirkung erfordern eine Systematisierung.

Die Untersuchung von Rezeptoren begann erst in den 40er Jahren des letzten 20. Jahrhunderts aktiv, als die Selektivität der Wirkung neu synthetisierter Antihistaminika entdeckt wurde, die entweder nur die Histamin-induzierte Reduktion der Zellen der viszeralen Muskeln unterdrückte oder die Histamin-induzierte Säureproduktion, die Uterusrelaxation oder die Herzstimulation isolierte. Um die Funktion verschiedener Rezeptoren zu untersuchen, waren die Arbeiten des britischen Pharmakologen Heinz Otto Shild (1906-1984) und des schottischen Wissenschaftlers James Black (James Whyte Black, 1924-2010), die 1988 den Nobelpreis für die Entdeckung von H2-Rezeptoren und die Synthese ihres Blockers erhielten, von großer Bedeutung. Cimetidin. 1987 wurden H3-Rezeptoren und zu Beginn des heutigen Jahrhunderts H4-Rezeptoren beschrieben, deren Funktionen noch nicht vollständig geklärt sind.

So werden heute 4 Arten von Rezeptoren beschrieben, deren Vorhandensein in unterschiedlicher Anzahl auf verschiedenen Zellen eine systemische universelle Wirkung von Histamin als universellem Regulator aller lebenswichtigen Prozesse hervorruft.

Histaminrezeptoren aller Art in Zellen gehören wie adrenerge Rezeptoren zu G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). In den letzten Jahren hat sich dank der neuesten Technologien gezeigt, dass die H1-, H2-, H3- und wahrscheinlich H4-Rezeptoren der GPC-Familie selbst aktive Strukturen sind und eine sogenannte konstitutive (spontane) Rezeptoraktivität aufweisen, unabhängig von der Anwesenheit eines gebundenen Aktivators (Histamin) oder sein Blocker. Das heißt, sie selbst spielen ständig eine aktive regulatorische Rolle bei intrazellulären Prozessen und den Verbindungen dieser Zellen mit anderen. Am meisten untersucht werden natürlich die H1- und H2-Rezeptoren.

H1-Rezeptoren sind auf dem 3. Chromosom kodiert und mit dem Gq / 11-Protein assoziiert. Die Stimulierung ihres Histamins führt zu einer erhöhten Zellfunktion aufgrund eines Anstiegs des Gehalts an cyclischem Guaninmonophosphat und der Aktivierung der Phospholipasen A2, D, C und des Transkriptionskernfaktors kB (NF-kB). Eine signifikante Anzahl von H1-Rezeptoren wurde an den glatten Muskeln der Bronchien, des Darms, der Arterien, Venen, Kapillaren, an Kardiomyozyten und Neuronen des Zentralnervensystems gefunden. Klinisch wird ihre Stimulation unter den Bedingungen des Auftretens einer signifikanten Menge Histamin im Blut aufgezeichnet und äußert sich in Bronchospasmus, erhöhter Gefäßpermeabilität für Plasma (Ödeme) und Juckreiz. Die Aktivierung von H1-Rezeptoren auf Myokardiozyten führt zu einer Verlangsamung der AV-Überleitung.

Charakterisierung von Rezeptoren und Wirkungen ihrer Stimulation

H1-Rezeptor

Überwiegende Lokalisation: glatte Muskeln der Bronchien, des Darms, der Arterien, der Venen, der Kapillaren, des Herzens und der ZNS-Neuronen.

Wirkmechanismus: Aktivierung der Phospholipasen A2, D, C, Transkriptionskernfaktor kB und Erhöhung des Gehalts an cyclischem Guaninmonophosphat.

Stimulationseffekt: Bronchospasmus, erhöhte Gefäßpermeabilität für Plasma, juckende Haut.

H2-Rezeptor

Überwiegende Lokalisation: Belegzellen der Magenschleimhaut, glatte Muskeln der Arterien, Neuronen des Zentralnervensystems, Myokardzellen, Myometrium, Mastzellen, Basophile und neutrophile Leukozyten, T-Lymphozyten, Adipozyten.

Wirkmechanismus: Erhöhung des Gehalts an cyclischem Adenosinmonophosphat, Hemmung der Chemotaxis von Blutzellen und Freisetzung von Enzymen aus diesen, einschließlich Histamin.

Stimulationseffekt: Erhöhte Salzsäuresekretion in den Belegzellen des Magens und Sekrete in den Atemwegen.

H3-Rezeptor

Überwiegende Lokalisation: ZNS-Neuronen, präsynaptische Enden von Nervenenden; Zellen der SS, Verdauungs- und Atmungssysteme.

Wirkmechanismus: Die Aktivierung von H3-Rezeptoren geht mit einer Modulation der Synthese und Freisetzung von Dopamin, Acetylcholin, Aminobuttersäure und Glutamat einher.

Stimulationseffekt: Einige von ihnen modulieren die Freisetzung ihres eigenen Histamins (P3-Autorezeptoren)..

James Blacks Entdeckung der Struktur von H2-Rezeptoren und der Synthese ihrer Blocker basierte auf der Idee der Beziehung zwischen Gastrin und Histamin. Beide sind starke Stimulanzien der Säurebildung und werden in der Magenschleimhaut synthetisiert. Mehr F.C. Macintosh im Jahr 1938 schlug vor, dass es Histamin ist, das das letzte Stimulans der Magensekretion im Falle einer Reizung des Vagusnervs ist, und C.F. Code (1965), E. Rosengren und G.S. Kahlson (1972) erweiterte diese Idee auf Gastrin. 1964 war J. Black davon überzeugt, dass Histamin seine eigenen Rezeptoren für den Einfluss auf die Magensekretion hat, und daher ist es möglich, eine neue Art chemischer Substanz zu finden und zu synthetisieren - selektive Histaminantagonisten. 1972 synthetisierte er Burimamid, den ersten H2-Rezeptor-Antagonisten, der experimentell nicht auf Histamin-induzierte Vasodilatation einwirkte. Bei gesunden Probanden führte dies jedoch zu Hautausschlägen und konjunktivaler Vasodilatation, d. H. Es war mit beiden Rezeptortypen assoziiert, was für Wissenschaftler eine Überraschung war.

Histamin-H2-Rezeptoren sind mit dem Gs-Protein assoziiert, das sich hauptsächlich auf den Belegzellen der Magenschleimhaut, den ZNS-Neuronen, den Muskelzellen der Arterien, des Herzens, des Myometriums, des Fettgewebes, der Mastzellen, der basophilen und neutrophilen Leukozyten und der T-Lymphozyten befindet. Ihre Aktivierung durch Histamin geht mit einer Erhöhung des Gehalts an cyclischem Adenosinmonophosphat in der Zelle einher, bewirkt eine Erhöhung der Sekretionsaktivität der Zellen, ihrer Chemotaxis und der Freisetzung biologisch aktiver Substanzen, einschließlich Histamin selbst, was die Aktivierungskaskade anderer Rezeptoren auslöst.

Klinisch äußert sich die Aktivierung von Histamin-H2-Rezeptoren in einer Zunahme der Salzsäuresekretion in den Belegzellen des Magens und der Schleimsekretionen - in den Becherzellen der Bronchien - durch Intensivierung der Chemotaxis von Neutrophilen und Basophilen und deren Produktion von biologisch aktiven regulatorischen Substanzen. Zusätzlich sind Histamin-H2-Rezeptoren an der Regulation der Stickoxidfreisetzung durch Gefäßendothel beteiligt, d. H. An Vasodilatations- / Verengungsprozessen. Die Aktivierung dieser Rezeptoren auf Kardiomyozyten führt zu einer Erhöhung der Herzfrequenz. Es ist wichtig, dass H2-Histaminrezeptoren in Herzzellen viele gemeinsame Eigenschaften mit Adrenorezeptoren haben, die ebenfalls zu GPCRs gehören. Daher verursacht ihre Stimulation positive inotrope und chronotrope Effekte, ähnlich dem Ergebnis der Aktivierung von adrenergen Rezeptoren.

H3-Rezeptoren sind mit dem Gi-Protein assoziiert. Im Gegensatz zu H2-Rezeptoren beruht der Hauptmechanismus ihrer Wirkung nicht auf der Stimulation, sondern auf der Hemmung der Produktion von cyclischem Adenosinmonophosphat. H3-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich auf den Neuronen des Zentralnervensystems, insbesondere im hinteren Hypothalamus, an den präsynaptischen Enden der Nervenenden, wo ihre Aktivierung hauptsächlich übermäßige adrenerge Wirkungen sowie deren eigene Histaminaktivierung verringert oder begrenzt.

Außerdem ist eine signifikante Menge an Histamin-H3-Rezeptoren auf den Zellen des SS-Systems (beeinflusst die Regulation des Gefäßtonus), den oberen Atemwegen (wo es entzündungshemmend wirkt) und dem Verdauungssystem (wo im Gegenteil die Salzsäuresekretion der Belegzelle gehemmt wird) lokalisiert. Das heißt, die Wirkungen der Stimulation von H3-Rezeptoren sind überwiegend den Wirkungen der Aktivierung von H1- und H2-Rezeptoren entgegengesetzt. Ein Teil der H3-Rezeptoren moduliert die Freisetzung seines eigenen Histamins (P3-Autorezeptoren)..

Somit geht die Aktivierung von H3-Rezeptoren einher mit: Hemmung der Histaminfreisetzung; Modulation der Synthese oder Freisetzung anderer ZNS-Mediatoren (Dopamin, Acetylcholin, Aminobuttersäure, Glutamin, Serotonin, Noradrenalin); Regulierung des Tons des sympathischen Nervensystems.

Von großer physiologischer klinischer Bedeutung sind die H3-Rezeptoren des Myokards und der Blutgefäße. Es wurde gezeigt, dass aktivierte H3-Rezeptoren an den Nervenenden im Myokard die Produktion von Noradrenalin in ischämischen Bereichen verringern und dadurch die Entwicklung von Reperfusionsarrhythmien verhindern können. H3-Rezeptoren von Endothelzellen sind auch an der Freisetzung von Stickoxid beteiligt, das ein starker Vasodilatator ist.

H4-Rezeptor

Histamin-H4-Rezeptoren sind weniger untersucht, obwohl sie den H3-Rezeptoren am ähnlichsten sind und auch mit dem Gi-Protein assoziiert sind. Daher haben sie gemeinsame Aktivatoren (Histamin) und Blocker. H4-Rezeptoren finden sich in zahlreichen verschiedenen Körperzellen, insbesondere im Darm, in der Milz und im Thymus, aber die meisten überwiegen in hämatopoetischen Zellen - immunkompetenten T-Lymphozyten, Eosinophilen, Neutrophilen -, die ihre Chemotaxis vermitteln. Die Mechanismen ihrer Wirkung werden weiterhin untersucht, obwohl bekannt ist, dass sie hauptsächlich durch eine Änderung des intrazellulären Calciumgehalts beeinflusst werden. H4-Rezeptoren sind zusammen mit H2-Rezeptoren an der Produktion von Interleukin-16 durch Lymphozyten beteiligt, deren Freisetzung zum Fortbestehen einer aseptischen Entzündung führt. Daher werden H4-Rezeptoren für Histamin jetzt als therapeutische Ziele bei einer Reihe von entzündlichen, rheumatischen und allergischen Erkrankungen angesehen.

Die Hauptwirkungsmechanismen von Histamin werden durch die Aktivierung von vier verschiedenen Rezeptortypen (H1, H2, H3, H4) vermittelt, die durch Änderung der intrazellulären Konzentration von Calciumionen, Proteinkinase C, Phospholipasen A, C, D, cyclischem Guaninmonophosphat oder Adenosinmonophosphat wirken, wodurch die Hauptrezeptoren aktiviert oder unterdrückt werden Zellfunktionen. Die Wahl des Typs der Histaminrezeptoren hängt weitgehend von der Menge an freiem Histamin ab, und signifikante physiologische oder klinische Wirkungen hängen von der Dichte und der bevorzugten Lokalisierung des einen oder anderen Rezeptortyps auf der Zelloberfläche ab. Das Wissen und Verstehen der Wirkmechanismen von Histamin in Verbindung mit Rezeptoren eröffnet neue Perspektiven für die rationale Pharmakotherapie vieler Krankheiten.

Zusammenfassend ist Histamin eine Substanz, die eine Schlüsselrolle in den wichtigsten Funktionen des Körpers spielt.

Histamin

Histamin ist eine gut untersuchte Chemikalie, die im Körper produziert und gespeichert wird. Bietet einen erheblichen Teil der körpereigenen Immunantwort und wird während einer allergischen Reaktion in großen Mengen freigesetzt..

Histamin ist ein Monoamin, das weder zur Katecholamin- noch zur Indolamingruppe gehört. Histamin wird von seinem Vorgänger, einer bedingt essentiellen Aminosäure von Histidin, metabolisiert. Diese Verbindung ist reich an vielen Lebensmitteln: Thunfisch, Lachs, fettarmes Schweinefleisch, Rinderfilet, Hähnchenbrust, Sojabohnen, Erdnüsse, Linsen. Darüber hinaus ist die Substanz in vielen Vitaminkomplexen und pharmakologischen Präparaten enthalten..

Histamin wird an einigen Synapsen (Kontaktstellen zwischen Neuronen) freigesetzt, wo es als chemischer Botenstoff fungiert. Es gelangt auch in den Blutkreislauf, wo es wie ein Hormon wirkt. Histamin wird durch das DAO-Enzym gespalten und kann durch Wiederaufnahme aus der Synapse entfernt werden..

Histamin wirkt auf vier Subtypen von postsynaptischen Rezeptoren, die im Gehirn sowie in glatten Muskeln, Magenzellen und Knochenmark konzentriert sind. Die Substanz wird als Neuromodulator angesehen, da ihre Funktion darin besteht, die Freisetzung anderer Neurotransmitter wie Acetylcholin, Noradrenalin und Serotonin zu regulieren. Es gibt präsynaptische Rezeptoren im menschlichen Gehirn, die die Menge des freigesetzten Histamins steuern. Dieses System wird verwendet, um die Grenzen zu formulieren, mit denen Intensität und Dauer des Histamin freisetzenden Neurons arbeiten..

Histaminfunktion

Histamin ist hauptsächlich mit der Funktion des Immunsystems verbunden. Während der Immunantwort wird Histamin freigesetzt und löst die physiologischen Veränderungen aus, die zur Bekämpfung des Erregers erforderlich sind, einschließlich erhöhtem Blutdruck, erhöhter Temperatur, Schwellung und Verengung der Bronchien.

Zusätzlich zu seiner zentralen Rolle bei der Bildung allergischer Reaktionen, der Sekretion von Magensäure und Entzündungen an der Peripherie spielt Histamin eine wichtige Neurotransmitterfunktion im Zentralnervensystem. Histaminerge Neuronen stammen aus dem tuberomillären Kern des hinteren Hypothalamus und senden Projektionen an die meisten Teile des Gehirns.

Vermutlich fungiert der H3-Rezeptor als inhibitorischer Heterorezeptor. Somit reduziert die Aktivierung von H3-Rezeptoren im Gehirn die Freisetzung von Acetylcholin, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und bestimmten Peptiden. Histamin kann jedoch auch die Aktivität einiger dieser Systeme durch die H1- und H2-Rezeptoren erhöhen. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors, des μ-Opioidrezeptors, des Dopamin-D2-Rezeptors und bestimmter Serotoninrezeptoren kann die Freisetzung von neuronalem Histamin erhöhen, während andere übertragende Rezeptoren die Freisetzung zu verringern scheinen.

Histamin im Zentralnervensystem kann an verschiedenen Gehirnfunktionen beteiligt sein. Einige der angeblichen physiologischen Rollen dieser Chemikalie hängen mit ihrer Fähigkeit zusammen, die Erregbarkeit von Neuronen des Zentralnervensystems zu erhöhen. Tatsächlich wird Histamin im Gehirn als Regulator der Aktivität des gesamten Gehirns angesehen.

Die psychoaktiven Eigenschaften von Histamin wurden noch nicht untersucht. Es wurde jedoch festgestellt, dass das zentrale Histaminsystem an vielen Prozessen beteiligt ist, wie z. B. Erregung, Kontrolle der Sekretion von Hypophysenhormonen, Unterdrückung der Ernährung und kognitiven Funktionen. Die Wirkungen von neuronalem Histamin werden über G1-verwandte H1-H4-Rezeptoren vermittelt.

Es ist bekannt, dass Histamin den Schlaf- und Wachzyklus reguliert. Histamin-Neuronen werden im Wachzustand schnell aktiviert, funktionieren langsam in Ruhe und wirken in der REM-Phase überhaupt nicht. Das Blockieren der Synthese und Freisetzung von Histamin ist ein bekannter pharmakologischer Ansatz, der verwendet wird, um eine Person zum Einschlafen zu bringen. Die herausragende Rolle von Histamin als Substanz zur Förderung der Wachsamkeit hat Interesse an der Behandlung von Wachheit und Schlafstörungen, insbesondere Narkolepsie, durch Modulation der H3-Rezeptorfunktion geweckt.

Histamin, nämlich sein Mangel, spielt auch eine Rolle bei sexuellen Funktionsstörungen. Es wurde gefunden, dass Ergänzungen mit Folsäure, Niacin (Nikotinsäure), L-Histidin (eine Vorläufersubstanz) bei der Beseitigung von Histaminmangel wirksam sind.

Post-mortem-Studien haben Veränderungen im histaminergen System bei neurologischen und psychischen Erkrankungen gezeigt. Der Histaminspiegel im Gehirn nimmt bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit ab, während bei Patienten mit Parkinson-Krankheit und Schizophrenie ungewöhnlich hohe Histaminkonzentrationen im Gehirn gefunden werden.

Niedrige Histaminspiegel sind mit Anfällen verbunden und können in irgendeiner Weise mit Epilepsie zusammenhängen. Eine Vielzahl wissenschaftlicher Arbeiten zeigt, dass das histaminerge System des Gehirns für den Mechanismus der Entwicklung verschiedener Arten von epileptischen Anfällen von zentraler Bedeutung ist. Es wurde bestätigt, dass eine Erhöhung des Histaminspiegels aufgrund der Einführung seines Vorläufers L-Histidin oder Thioperamid das Niveau der epileptischen Aktivität verringern kann. Gleichzeitig löst Alpha-Fluormethylhistidin, ein Inhibitor der Histidin-Decarboxylase (ein Enzym aus der Klasse der Lyasen), eine Verringerung des Volumens und der Konzentration von Histamin im Zentralnervensystem aus, was zu einer Verschlimmerung von Krampfanfällen führt.

Die Intensität und das Volumen der Histaminfreisetzung ändern sich als Reaktion auf verschiedene Arten traumatischer Hirnverletzungen. Beispielsweise spielt eine erhöhte Histaminproduktion während einer ischämischen Hirnverletzung eine wichtige Rolle im Genesungsprozess nach einer neuronalen Schädigung..

Neuronales Histamin ist auch an der Wahrnehmung von Schmerzsignalen beteiligt. Medikamente, die die Konzentration der Substanz im Gehirn und Rückenmark erhöhen, haben antinozizeptive (analgetische) Eigenschaften.

Histaminerge Neuronen scheinen verschiedene Signalmechanismen im Gehirn bereitzustellen. Die Rolle von Histamin als Neuromodulator hat die größte Aufmerksamkeit erhalten. Es wird angenommen, dass die Aktivierung einer kleinen Anzahl von Neuronen des tuberomillären Kerns die Freisetzung von Histamin stimuliert, was anschließend die Erregbarkeit in Zielzellen erhöht, die im gesamten Gehirn verbreitet sind.

Histamin ist ein starker Regulator vieler Funktionen des Hypothalamus. Neuroendokrine Reaktionen, insbesondere die Freisetzung von Vasopressin, werden physiologisch durch histaminerge Neuronen reguliert. Hypothalamisches Histamin kann auch an der physiologischen Regulation der Freisetzung von Oxytocin, Prolaktin, dem adrenocorticotropen Hormon Ibeta-Endorphin, beteiligt sein.

Diese Chemikalie ist eine wirksame „Kontrolle“ des Lebensmittel- und Wasserverbrauchs. Histamin und Verbindungen, die die Konzentration von extrazellulärem Histamin erhöhen, sind starke Unterdrücker der Nahrungsaufnahme. Die Wirkung auf den H1-Rezeptor im ventromedialen Kern des Hypothalamus scheint diese Wirkungen zu erklären. Es gibt Hinweise darauf, dass Histamin die physiologische Appetitkontrolle fördert. Der Nachweis umfasst Hinweise auf genetisch fettleibige Versuchsratten mit sehr geringen Konzentrationen an hypothalamischem Histamin.

Histamin ist auch ein starkes Dipogen - ein Mittel, das Durst verursacht und den Konsum von Alkohol provoziert. Andere vorgeschlagene Rollen der Substanz bei der Regulierung autonomer Funktionen umfassen die Thermoregulation, den Prozess des Glukose- und Lipidstoffwechsels und die Blutdruckkontrolle.

Histamin kann zu neurologischen und psychischen Erkrankungen führen. Die Rolle des Neurotransmitters bei einigen neurodegenerativen Erkrankungen wie Multipler Sklerose, Alzheimer und Wernicke-Enzephalopathie wird sorgfältig untersucht. Es wird angenommen, dass Histamin an pathologischen Prozessen beteiligt sein kann und zu Gefäßpathologien, Defekten der Blut-Hirn-Schranke, Veränderungen der Immunfunktion oder sogar zum Zelltod beiträgt. Die Fähigkeit von Histamin, die exzitatorische Übertragung an den NDMA-Rezeptoren zu verbessern, könnte seine neurotoxische Wirkung erklären..

Neuronales Histamin erhöht jedoch nicht immer die Hirnschädigung. Es hat eine schützende Wirkung bei einigen Arten von zerebraler Ischämie. Histaminerge Neuronen werden auch durch vestibuläre Störungen aktiviert, was zur Freisetzung von Histamin in den Erbrechenzentren des Hirnstamms führt. Somit kann neuronales Histamin einer der Mediatoren der Reisekrankheit sein..

Überschüssiges Histamin

Histamin-Intoleranz, manchmal auch Histaminose genannt, ist eine übermäßige Anreicherung von Histamin im menschlichen Körper. Ein Ungleichgewicht in der Histamin-Intoleranz tritt zwischen der Synthese und der selektiven Freisetzung von Histamin im Vergleich zur Enzymverdauung auf.

Zu den Symptomen eines Histaminüberschusses gehören:

  • Hautausschläge, Urtikaria, Ekzeme, Juckreiz;
  • Kopfschmerzen, Migräneanfall;
  • Hitzewallungen;
  • Schwindel:
  • Ausfluss aus den Nasengängen, verstopfte Nase;
  • mühsames Atmen;
  • Schmerzen beim Schlucken;
  • Blähungen (Blähungen), Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Sodbrennen;
  • Blutdrucksprünge: von hoch (Bluthochdruck) zu niedrig (Hypotonie);
  • Tachykardie, Arrhythmie;
  • Menstruationsstörungen (Dysmenorrhoe);
  • Blasenentzündung, Urethritis;
  • das Auftreten von Ödemen;
  • Gelenkschmerzen;
  • Schlafstörungen;
  • Nervosität;
  • schlechte Laune.

Es wird angenommen, dass eine aktive oder passive Exposition gegenüber Tabakrauch zur Histamin-Intoleranz beiträgt. Die Anreicherung von Substanzen ist bei unsachgemäßer und unausgewogener Ernährung möglich, wenn die Ernährung dominiert wird von:

  • Dosenfisch
  • Schinken, geräucherte Fleischprodukte, Wurstfleischprodukte;
  • Innereien;
  • Hartkäse (je höher der Reifegrad des Käses, desto höher der Histamingehalt);
  • Spirituosen, insbesondere sterilisiertes Bier.

Denken Sie daran, dass hohe Histaminspiegel lebensbedrohliche Zustände verursachen können. Daher sollten Maßnahmen ergriffen werden, um eine Unverträglichkeit des Stoffes festzustellen und sein normales Niveau zu erreichen. Grundlage der Therapie ist eine spezielle Ernährung und der Ausschluss bestimmter pharmakologischer Wirkstoffe.

Fazit

Die Funktionen von Histamin sind vielfältig. Ein unzureichender Substanzgehalt bedroht die Entwicklung einer Vielzahl von somatischen, neurologischen und psychotischen Störungen. Die Hauptbedingung zur Vermeidung einer Histamin-Intoleranz ist eine ausgewogene Ernährung und der Einsatz von Medikamenten nur nach Anweisung und unter Aufsicht eines Arztes.

Was bedeutet Histamin?

Histamin ist organisch, d.h. von lebenden Organismen stammend, eine Verbindung mit Amingruppen in ihrer Struktur, d.h. biogenes Amin. Im Körper erfüllt Histamin viele wichtige Funktionen, über die weiter. Überschüssiges Histamin führt zu verschiedenen pathologischen Reaktionen. Woher kommt überschüssiges Histamin und wie geht man damit um??

Quellen von Histamin

  • Histamin wird im Körper aus der Aminosäure Histidin synthetisiert: Dieses Histamin wird als endogen bezeichnet.
  • Histamin kann mit der Nahrung aufgenommen werden. In diesem Fall wird es als exogen bezeichnet.
  • Histamin wird von der Darmflora synthetisiert und kann aus dem Verdauungstrakt in das Blut aufgenommen werden. Bei Dysbiose können Bakterien eine übermäßig große Menge an Histamin produzieren, was zu pseudoallergischen Reaktionen führt.

Es wurde festgestellt, dass endogenes Histamin viel aktiver als exogen ist.

Histaminsynthese

Im Körper wird unter dem Einfluss von Histidin-Decarboxylase unter Beteiligung von Vitamin B-6 (Pyridoxalphosphat) der Carboxylschwanz von Histidin abgespalten, sodass die Aminosäure zu einem Amin wird.

  1. Im Magen-Darm-Trakt in den Zellen des Drüsenepithels, wo das mit Nahrung versorgte Histidin in Histamin umgewandelt wird.
  2. In Mastzellen (Mastzellen) des Bindegewebes sowie in anderen Organen. Es gibt besonders viele Mastzellen an Orten mit potenzieller Schädigung: Schleimhäute der Atemwege (Nase, Luftröhre, Bronchien), Epithel, das die Blutgefäße auskleidet. Die Histaminsynthese in Leber und Milz beschleunigt.
  3. In weißen Blutkörperchen - Basophile und Eosinophile

Das produzierte Histamin wird entweder in Mastzellgranulat oder weißen Blutkörperchen gespeichert oder durch Enzyme schnell zerstört. Im Falle eines Ungleichgewichts, wenn Histamin keine Zeit zum Abbau hat, verhält sich freies Histamin wie ein Bandit und verursacht Pogrome im Körper, die als pseudoallergische Reaktionen bezeichnet werden.

Der Wirkungsmechanismus von Histamin

Histamin wirkt durch Bindung an spezifische Histaminrezeptoren, die als H1, H2, H3, H4 bezeichnet werden. Der Aminkopf von Histamin interagiert mit Asparaginsäure, die sich in der Zellmembran des Rezeptors befindet, und löst eine Kaskade intrazellulärer Reaktionen aus, die sich in bestimmten biologischen Wirkungen manifestieren.

Histaminrezeptoren

  • H1-Rezeptoren befinden sich auf der Oberfläche der Membranen von Nervenzellen, glatten Muskelzellen der Atemwege und Blutgefäße, Epithel- und Endothelzellen (Hautzellen und Auskleidung von Blutgefäßen), weißen Blutkörperchen, die für die Neutralisation von Fremdstoffen verantwortlich sind

Ihre Aktivierung durch Histamin verursacht äußere Manifestationen von Allergien und Asthma bronchiale: Bronchospasmus mit Atembeschwerden, Krampf der glatten Darmmuskulatur mit Schmerzen und starkem Durchfall, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, was zu Schwellungen führt. Erhöhte Produktion von Entzündungsmediatoren - Prostaglandinen, die die Haut schädigen und zu Hautausschlägen (Urtikaria) mit Rötung, Juckreiz und Abstoßung der Hautoberflächenschicht führen.

In Nervenzellen befindliche Rezeptoren sind für die Gesamtaktivierung der Gehirnzellen verantwortlich, Histamin beinhaltet ein Wachheitsregime.

Medikamente, die die Wirkung von Histamin auf H1-Rezeptoren blockieren, werden in der Medizin eingesetzt, um allergische Reaktionen zu hemmen. Dies sind Diphenhydramin, Diazolin, Suprastin. Da sie Rezeptoren im Gehirn zusammen mit anderen H1-Rezeptoren blockieren, ist eine Nebenwirkung dieser Mittel ein Gefühl der Schläfrigkeit..

  • H2-Rezeptoren befinden sich in den Membranen der Belegzellen des Magens - jener Zellen, die Salzsäure produzieren. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu einer erhöhten Säure des Magensaftes. Diese Rezeptoren sind an der Verdauung von Lebensmitteln beteiligt..

Es gibt pharmakologische Medikamente, die selektiv H2-Histaminrezeptoren blockieren. Dies sind Cimetidin, Famotidin, Roxatidin usw. Sie werden zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet, da sie die Produktion von Salzsäure hemmen..

H2-Rezeptoren beeinflussen nicht nur die Sekretion der Magendrüsen, sondern lösen auch die Sekretion in den Atemwegen aus, was zu Allergiesymptomen wie Schnupfen und Auswurf in den Bronchien mit Asthma bronchiale führt.

Darüber hinaus beeinflusst die Stimulation von H2-Rezeptoren die Immunantwort:

IgE wird unterdrückt - Immunproteine, die ein Fremdprotein auf den Schleimhäuten aufnehmen, hemmen die Migration von Eosinophilen (Immunzellen des weißen Blutes, die für allergische Reaktionen verantwortlich sind) zum Entzündungsort und verstärken die Hemmwirkung von T-Lymphozyten.

  • H3-Rezeptoren befinden sich in Nervenzellen, wo sie an der Leitung eines Nervenimpulses beteiligt sind und auch die Freisetzung anderer Neurotransmitter auslösen: Noradrenalin, Dopamin, Serotonin, Acetylcholin. Einige Antihistaminika wie Diphenhydramin wirken zusammen mit H1-Rezeptoren auf H3-Rezeptoren, was sich in einer allgemeinen Hemmung des Zentralnervensystems äußert, die sich in Schläfrigkeit und Hemmung der Reaktionen auf äußere Reize äußert. Daher sollten nicht selektive Antihistaminika bei Personen, deren Aktivitäten schnelle Reaktionen erfordern, z. B. Fahrern von Fahrzeugen, mit Vorsicht angewendet werden. Derzeit wurden selektive Medikamente entwickelt, die die Funktion der H3-Rezeptoren nicht beeinträchtigen. Dies sind Astemizol, Loratadin usw..
  • H4-Rezeptoren kommen in weißen Blutkörperchen vor - Eosinophilen und Basophilen. Ihre Aktivierung löst eine Immunantwort aus.

Die biologische Rolle von Histamin

Histamin ist mit 23 physiologischen Funktionen verwandt, da es eine hochaktive chemische Substanz ist, die leicht reagiert.

Die Hauptfunktionen von Histamin sind:

  • Regulierung der lokalen Blutversorgung
  • Histamin - ein Mediator der Entzündung.
  • Regulation der Magensäure
  • Nervenregulation
  • Andere Funktionen

Regulierung der lokalen Blutversorgung

Histamin reguliert die lokale Blutversorgung von Organen und Geweben. Bei intensiver Arbeit, zum Beispiel Muskeln, kommt es zu einem Sauerstoffmangel. In Reaktion auf lokale Gewebehypoxie wird Histamin freigesetzt, wodurch sich die Kapillaren ausdehnen, der Blutfluss zunimmt und damit auch der Sauerstoffstrom zunimmt..

Histamin und Allergie

Histamin ist ein Hauptmediator der Entzündung. Diese Funktion ist mit seiner Beteiligung an allergischen Reaktionen verbunden.

Es ist gebunden im Granulat von Mastzellen des Bindegewebes sowie von Basophilen und Eosinophilen - weißen Blutkörperchen. Eine allergische Reaktion ist eine Immunantwort auf eine Invasion eines fremden Proteins, das als Antigen bezeichnet wird. Wenn dieses Protein bereits in den Körper gelangt ist, haben immunologische Gedächtniszellen Informationen darüber gespeichert und auf spezielle Proteine ​​übertragen - Immunglobuline E (IgE), die als Antikörper bezeichnet werden. Antikörper haben die Eigenschaft der Spezifität: Sie erkennen nur ihre Antigene und reagieren darauf..

Wenn das Protein-Antigen wieder in den Körper eingeführt wird, werden sie von den Immunglobulin-Antikörpern erkannt, die zuvor durch dieses Protein sensibilisiert wurden. Immunglobuline - Antikörper binden an ein Proteinantigen und bilden einen immunologischen Komplex. Dieser gesamte Komplex bindet an die Membranen von Mastzellen und / oder Basophilen. Mastzellen und / oder Basophile reagieren darauf, indem sie Histamin aus dem Granulat in das interzelluläre Medium freisetzen. Neben Histamin treten andere Entzündungsmediatoren aus der Zelle aus: Leukotriene und Prostaglandine. Zusammen ergeben sie ein Bild einer allergischen Entzündung, die sich je nach primärer Sensibilisierung unterschiedlich manifestiert..

  • Seitens der Haut: Juckreiz, Rötung, Schwellung (H1-Rezeptoren)
  • Atemwege: Kontraktion der glatten Muskulatur (H1- und H2-Rezeptoren), Schleimhautödem (H1-Rezeptoren), erhöhte Schleimproduktion (H1- und H2-Rezeptoren), verminderte Clearance der Lungenblutgefäße (H2-Rezeptoren). Dies äußert sich in einem Erstickungsgefühl, Sauerstoffmangel, Husten und laufender Nase.
  • Magen-Darm-Trakt: Kontraktion der glatten Darmmuskulatur (H2-Rezeptoren), die sich in spastischen Schmerzen, Durchfall manifestiert.
  • Herz-Kreislauf-System: Blutdruckabfall (H1-Rezeptoren), Herzrhythmusstörung (H2-Rezeptoren).

Die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen kann exozytisch erfolgen, ohne die Zelle selbst zu beschädigen, oder die Zellmembran reißt, was zum gleichzeitigen Eintritt einer großen Menge von Histamin und anderen Entzündungsmediatoren in das Blut führt. Infolgedessen gibt es eine so beeindruckende Reaktion wie einen anaphylaktischen Schock mit einem Druckabfall unter das kritische Niveau, Krämpfen und einer beeinträchtigten Herzfunktion. Der Zustand ist lebensbedrohlich und selbst eine medizinische Notfallversorgung spart nicht immer.

In erhöhten Konzentrationen wird Histamin bei allen Entzündungsreaktionen freigesetzt, die sowohl mit Immunität als auch nicht immun verbunden sind.

Regulation der Magensäure

Enterochromaffinzellen des Magens setzen Histamin frei, das über H2-Rezeptoren die Auskleidungszellen (parietale Zellen) stimuliert. Die Belegzellen beginnen, Wasser und Kohlendioxid aus dem Blut zu absorbieren, die über das Carboanhydrase-Enzym in Kohlensäure umgewandelt werden. In den Auskleidungszellen zersetzt sich Kohlensäure in Wasserstoffionen und Bicarbonationen. Bicarbonationen werden in den Blutkreislauf zurückgeschickt, und Wasserstoffionen gelangen über eine K + H + -Pumpe in das Magenlumen, wodurch der pH-Wert auf die Säureseite gesenkt wird. Der Transport von Wasserstoffionen erfolgt mit dem Verbrauch von Energie, die aus ATP freigesetzt wird. Wenn der pH-Wert des Magensafts sauer wird, hört die Freisetzung von Histamin auf.

Regulation des Nervensystems

Im Zentralnervensystem wird Histamin in Synapsen freigesetzt - die Verbindung von Nervenzellen miteinander. Histamin-Neuronen befinden sich im hinteren Lappen des Hypothalamus im tuberomammären Kern. Die Prozesse dieser Zellen verteilen sich im gesamten Gehirn, durch das mediale Bündel des Vorderhirns gelangen sie zur Kortikalis der Gehirnhälften. Die Hauptfunktion von Histamin-Neuronen besteht darin, das Gehirn im Wachzustand zu halten, während Perioden der Entspannung / Müdigkeit nimmt ihre Aktivität ab und während der schnellen Schlafphase sind sie inaktiv.

Histamin hat eine schützende Wirkung auf die Zellen des Zentralnervensystems, es verringert die Veranlagung zu Anfällen, schützt vor ischämischen Schäden und den Auswirkungen von Stress.

Histamin steuert die Gedächtnismechanismen und hilft, Informationen zu vergessen.

Fortpflanzungsfunktion

Histamin ist mit der Regulierung des Sexualtriebs verbunden. Die Injektion von Histamin in den Kavernenkörper von Männern mit psychogener Impotenz stellte bei 74% die Erektion wieder her. Es wurde gezeigt, dass H2-Rezeptor-Antagonisten, die normalerweise zur Behandlung von Magengeschwüren eingenommen werden, um den Säuregehalt von Magensaft zu verringern, einen Verlust der Libido und eine erektile Dysfunktion verursachen.

Histamin-Zerstörung

Das Histamin, das nach dem Verbinden mit den Rezeptoren in den Interzellularraum freigesetzt wird, wird teilweise zerstört, geht jedoch größtenteils zu den Mastzellen zurück, die sich in Granulaten ansammeln, von wo es unter Einwirkung von Aktivierungsfaktoren wieder freigesetzt werden kann.

Die Zerstörung von Histamin erfolgt unter Einwirkung von zwei Hauptenzymen: Methyltransferase und Diaminooxidase (Histaminase).

Unter dem Einfluss von Methyltransferase in Gegenwart von S-Adenosylmethionin (SAM) wird Histamin in Methylhistamin umgewandelt.

Diese Reaktion tritt hauptsächlich im Zentralnervensystem, in der Darmschleimhaut, in der Leber und in Mastzellen (Mastzellen, Mastzellen) auf. Das resultierende Methylhistamin kann sich in Mastzellen ansammeln und beim Verlassen mit Histamin-H1-Rezeptoren interagieren, was die gleichen Effekte verursacht..

Histaminase wandelt Histamin in Imidazolessigsäure um. Dies ist die wichtigste Histamininaktivierungsreaktion, die in den Geweben von Darm, Leber, Nieren, Haut, Thymuszellen (Thymuszellen), Eosinophilen und Neutrophilen auftritt.

Histamin kann an bestimmte Proteinfraktionen des Blutes binden, was die übermäßige Wechselwirkung von freiem Histamin mit bestimmten Rezeptoren hemmt.

Eine kleine Menge Histamin wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Pseudoallergische Reaktionen

Pseudoallergische Reaktionen bei äußeren Manifestationen unterscheiden sich nicht von echten Allergien, haben jedoch keine immunologische Natur, d.h. unspezifisch. Bei pseudoallergischen Reaktionen gibt es keine Primärsubstanz, ein Antigen, mit dem ein Protein-Antikörper an den immunologischen Komplex binden würde. Allergische Tests bei pseudoallergischen Reaktionen zeigen nichts, da der Grund für die pseudoallergische Reaktion nicht im Eindringen einer fremden Substanz in den Körper liegt, sondern in der Unverträglichkeit des Körpers gegenüber Histamin. Intoleranz tritt auf, wenn ein Ungleichgewicht zwischen dem mit der Nahrung aufgenommenen und aus den Zellen freigesetzten Histamin und seiner Deaktivierung durch Enzyme besteht. Pseudoallergische Reaktionen unterscheiden sich in ihren Erscheinungsformen nicht von allergischen. Dies können Hautläsionen (Urtikaria), Atemwegskrämpfe, verstopfte Nase, Durchfall, Hypotonie (Blutdrucksenkung) und Arrhythmien sein.